增强扩散采样：利用扩散模型进行高效稀有事件采样和自由能计算

稀有事件采样问题长期以来一直是分子动力学（MD）的中心限制因素，尤其是在生物分子模拟中。最近，如BioEmu之类的扩散模型作为强大的平衡采样器出现，能够从复杂的分子分布中生成独立的样本，消除了采样稀有转换事件的成本。然而，在计算依赖于平衡状态下稀有的可观察量时，例如折叠自由能，仍然存在采样问题。在这里，我们引入了增强型扩散采样，它能够在保持无偏热力学估计器的同时，有效地探索稀有事件区域。关键思想是执行定量精确的引导协议来生成有偏的系综，然后通过精确重新加权恢复平衡统计。我们在三个算法中实现了我们的框架：UmbrellaDiff（具有扩散模型的伞采样）、$Δ$G-Diff（通过倾斜系综的自由能差异）和MetaDiff（元动力学的批量类似物）。在玩具系统、蛋白质折叠景观和折叠自由能中，我们的方法实现了在GPU分钟到小时内对平衡性质的快速、准确和可扩展的估计——关闭了扩散模型平衡采样器出现后仍存在的稀有事件采样差距。